Текущее руководство по диагностике, профилактике и лечению дирофиляриоза у собак
дата последнего редактирования 16.01.24
автор Чернов В.Н.
Содержание
Введение
Основным материалом для создания данного руководства становится информация наиболее авторитетных организаций по борьбе с паразитарными заболеваниями животных, в первую очередь — рекомендации Американского и Европейского обществ по борьбе с дирофиляриозом, материалы европейских и американских конгрессов, посвящённых дирофиляриозу, результаты завершённых исследований, статьи ведущих экспертов, в какой-то мере, мнение ряда авторитетных практикующих ветеринарных врачей и опыт нашей клиники.
Аспекты морфологии и биологии паразитов
Дирофиляриоз (Dirofilariasis, от лат. «diro, filum» — «злая нить») — гельминтозное заболевание, вызываемое нематодами рода Dirofilaria. Длина взрослых особей может достигать 40см, диаметр до 1,3мм. Обычный дефинитивный хозяин для дирофилярий — домашние собаки и другие представители семейства собачьих. Промежуточный хозяин — комары (роды Aedes, Culex, Anopheles). Общее количество гельминтов, заражающих собаку, варьирует от 1 до 250 особей. Помимо собак заражению могут быть подвержены и другие виды: волки, лисы, койоты, домашние и дикие кошки, хорьки, ондатры, морские львы, носухи, а также люди.
В СНГ у собак регистрируют две разновидности дирофилярий:
— D.immitis — имаго этого вида паразитируют в легочных артериях и правых отделах сердца,вызывая сердечно-легочную форму заболевания;
— D.repens — взрослые особи этого вида паразитируют в подкожной клетчатке и мышцах, вызывая кожную форму болезни.
Взрослые самки дирофилярий ежедневно выделяют большое количество личинок микроскопического размера. Это личинки первой стадии, их ещё называют «личинки стадии L1» или «микрофилярии». Током крови микрофилярии разносятся по всей кровеносной системе собаки. Комар пьёт кровь у заражённого животного, заглатывая вместе с кровью личинок первой стадии. В организме комара личинки развиваются, проходят стадии развития L2 и L3. Время развития личинок в комаре, до инвазионной стадии L3, в среднем занимает 10-14 дней, но может варьировать, в зависимости от средней дневной температуры воздуха и влажности. Во время укуса комара инвазионные личинки проникают в организм дефинитивного хозяина. После инокуляции 2-3 месяца они находятся в подкожной клетчатке и мышцах, за это время два раза линяют, проходят стадии развития L4 и L5. Стадия L5 — незрелые взрослые особи гельминтов, могут достигать длины 1-2см. Юные особи D.repens остаются паразитировать в пределах подкожной клетчатки. Особи D.immitis мигрируют в системный кровоток, и, током крови, заносятся в легочные артерии. Как правило, через 7-9 месяцев после начала инвазии в крови циркулируют микрофилярии. Продолжительность жизни гельминтов в организме собаки может достигать 7 лет от момента заражения. Юные и взрослые D.immitis локализуются преимущественно в каудальных легочных артериях, иногда мигрируя в главные легочные артерии, при тяжёлой инвазии — в правые отделы сердца и крупные вены.
Сердечно-лёгочная форма дирофиляриоза
Патогенез
Тяжесть поражения и, соответственно, клинические проявления болезни зависят, главным образом, от количества паразитов в одной собаке, продолжительности инвазии и взаимодействия организма хозяина и паразитов. Во всех случаях заражения в легочных артериях развиваются:
— ворсинчатая миоинтимальная пролиферация,
— воспаление,
— легочная гипертензия,
— нарушение целостности сосудов,
— фиброз.
Возможные осложнения течения болезни
Очень значительная, или даже бо́льшая часть патологических и клинических изменений связана с гибелью паразитов. После естественной гибели, или как следствие лечения, дирофилярии разлагаются на маленькие фрагменты и смещаются в дистальные легочные артерии. Эти фрагменты паразитов, наряду с выраженным воспалением, скоплением тромбоцитов, приводят к тромбоэмболии легочных артерий (гельминт-индуцированная ТЭЛА). На протяжении инвазии может произойти несколько эпизодов ТЭЛА.
Уже как следствие легочной гипертензии у части пациентов развивается “хроническое легочное сердце” (cor-pulmonale), появляются симптомы правожелудочковой застойной сердечной недостаточности. В среднем, у 14% больных собак развивается поражение легочной паренхимы, связанное с эозинофильным пневмонитом (ЭП). Эозинофильная гранулёма лёгкого (ЭГЛ) — относительно редкое осложнение дирофиляриоза. У большей части заражённых животных развивается гломерулонефрит, он проявляется протеинурией, и редко становится причиной почечной недостаточности. Абсолютно все дирофилярии, как и многие другие филяриозные нематоды, несут в себе бактерии-эндосимбионты — вольбахии. Вольбахии — это облигатные бактерии, от которых зависят плодовитость и выживаемость дирофилярий. Гломерулонефрит и ЭП вызывают не взрослые дирофилярии, а как раз вольбахии вместе с микрофиляриями. Одно из возможных осложнений заболевания — нетипичная миграция паразитов (головной и спинной мозг, глаз, подкожная клетчатка, брюшная полость, плевральная полость, артерии большого круга кровообращения).
У небольшой части собак с тяжёлой инвазией остро развивается «синдром полой вены», обусловленный дирофиляриозом (Heartworm Caval Syndrome). Суть этого синдрома в том, что после эпизода массивной тромбоэмболии большая часть дирофилярий из лёгочных артерий смещается ретроградно в правое предсердие. Возникает частичная обструкция кровотока через правые отделы сердца, трикуспидальная недостаточность. Снижаются преднагрузка на левый желудочек и сердечный выброс, нередко развиваются аритмии. Развивается гемолитическая анемия, метаболический ацидоз, гепаторенальная дисфункция, у значительной части пациентов развивается ДВС-синдром. Без хирургического удаления гельминтов и адекватного консервативного лечения животное обычно погибает в течение 48 часов от кардиогенного (обструктивного) шока.
Подход к диагностике
В постановке диагноза имеют значение:
— проживание животного в эндемичной зоне, или её посещение во время лёта комаров;
— в регионах, где есть сезонность лёта комаров, наибольшее количество больных выявляется в тёплое время года;
— у большинства заражённых животных симптомы отсутствуют, они могут оставаться асимптоматичными в течение месяцев и даже лет.
Клинические проявления дирофиляриоза вариабельны. Симптомы обычно хронические, постепенно нарастающие. Первыми признаками болезни наиболее часто становятся быстрая утомляемость и кашель. Очень характерны потеря веса и одышка, могут встречаться обмороки, при развитии правожелудочковой сердечной недостаточности – асцит, гидроторакс, отёки. На фоне хронического течения болезни, вследствие естественной гибели большого количества гельминтов, может развиваться симптоматика тромбоэмболии лёгочных артерий: остро развивающаяся дыхательная недостаточность, лихорадка, кровохарканье.
У 13% собак, имеющих симптомы болезни, аускультируется систолический шум в пункте оптима трикуспидального клапана, такая же частота встречаемости расщепления второго тона. Очень характерен цианоз слизистых оболочек, у пациентов с тяжёлой инвазией может выявляться выраженная бледность слизистых, замедление СНК, влажные хрипы, гепатоспленомегалия, пульсация ярёмных вен.
Внезапная смерть при дирофиляриозе собак не характерна — как правило, смерти предшествуют тяжёлые дыхательные нарушения или кахексия.
Основные, и наиболее ценные диагностические исследования — тестирование на антиген, тестирование на микрофилярии, рентгенография грудной клетки и эхокардиография (ЭХО). Сопоставление результатов этих исследований необходимы для:
— установления диагноза
— дифференциальной диагностики
— оценки тяжести инвазии и степени сердечно-легочных нарушений
— определения лечебной тактики и прогноза
— оценки эффективности проведенной терапии
Лабораторная диагностика
Иммунодиагностические тесты
Одноразовые тест-системы для экспресс-диагностики — это главный диагностический инструмент, они же являются основным инструментом скрининга. Существуют тест-системы основанные на технологии ELISA и иммунохроматографии, диагностическая ценность у них примерно одинаковая. В клинической практике полезны тест-системы обоих форматов.
Тесты обнаруживают протеин (антиген), секретируемый, преимущественно, взрослыми самками D.immitis. У небольшого числа собак с инвазией наличие антигена в крови может определяться через 5 месяцев от момента заражения, но у большинства заражённых животных антигенемия определяется через 6-7 месяцев после заражения. В такой ситуации, когда заражённая собака получает препараты для профилактики дирофиляриоза (см. раздел «Профилактика»), антигенемия может определяться ещё позже — через 9 месяцев от момента заражения.
From Atkins CE: Comparison of results of three commercial heartworm antigen tests in dogs with low heartworm burdens. J Am Vet Med Assoc 222:1221, 2003
Современные тест-системы обладают специфичностью близкой к 100%. В отношении чувствительности авторы обычно опираются на результаты исследований, опубликованные в 2003г: при наличии одной взрослой самки чувствительность тестов относительно невысокая — 64%, при наличии четырёх взрослых самок — 89%, при большем количестве самок, чувствительность тест-систем возрастает.
Возможные причины ложноотрицательного результата тестирования на антиген:
— инвазия с малым количеством самок
— молодая инвазия (тестирование проводят не ранее 7-ми мес возраста собаки)
— задержка антигенемии у собак, получающих препараты для профилактики
— инвазия только самцами
— нарушение инструкции производителя
— наличие комплексов антиген/антитело
Термообработка сыворотки перед тестированием на антиген
На сегодняшний день есть задокументированные случаи, когда антиген, связанный иммунными комплексами не определялся тест-системами. Локальные данные по некоторым регионам США: от 5 до 10% тестов оказываются ложноотрицательными. Одна из основных причин ложноотрицательных результатов тестирования – наличие комплексов антиген/антитело. Если перед проведением теста провести термическую обработку сыворотки (103⁰ С, в течение 10мин), комплексы антиген/антитело разрушаются и высвобождается антиген, таким образом снижается вероятность ложноотрицательного результата тестирования.
На сегодняшний день рутинная термообработка сыворотки не рекомендована, т.к. снижает специфичность теста и увеличивает перекрёстную реактивность. Повторное тестирование с предварительной обработкой сыворотки проводят только у животных с высоким индексом подозрения на дирофиляриоз и отрицательным результатом теста на антиген.
Тестирование на микрофилярии
Независимо от результатов серологического тестирования, обязательно необходимо выполнить тест на микрофилярии. Положительный результат теста можно использовать для подтверждения диагноза. Наличие личинок первой стадии идентифицирует пациента как источник инвазии и готовит врача к потенциально возможной серьёзной реакции на уничтожение микрофилярий. Среди различных вариантов исследования в Украине и России наибольшей популярностью пользуются нативный мазок крови и модифицированный метод Кнотта.
“Минусы” теста:
— В течение первых 7 месяцев от начала инвазии результаты тестов будут негативными (тестирование не ранее 7-ми месячного возраста животного);
— У 30%-60% заражённых собак циркулирующие микрофилярии отсутствуют, это может быть связано с рядом факторов: молодая инвазия, инвазия однополыми особями, иммуно-обусловленная деструкция микрофилярий, лекарственно-индуцированная деструкция микрофилярий;
— Количество микрофилярий не коррелирует с числом взрослых особей.
Если ваша диагностика началась с того, что вы обнаружили микрофилярии в крови у собаки — необходимо провести тестирование на антиген, рентгенографию грудной клетки и эхокардиографию. Как уже упоминалось ранее, экспресс-тесты обладают высокой специфичностью, положительный результат исследования однозначно говорит о диагнозе “сердечно-легочная форма дирофиляриоза”, даже в том случае, если рентген и ЭХО не выявляют поражения.
Если же тест на антиген отрицательный, рентген и ЭХО не выявили признаки инвазии — предварительный диагноз — “кожная форма дирофиляриоза”. В такой ситуации для исключения заражения D.immitis рекомендуется повторить исследование на антиген, хотя это и не является строго обязательным. Для повторного тестирования используют тест-системы другого формата (например иммунохроматографический тест после ELISA), если нет возможности использовать тест другого формата — повторяют анализ тест-системой другого производителя. Как вариант, можно провести повторное тестирование после предварительной термообработки сыворотки (см. выше). При получении двух отрицательных результатов тестирования собаке назначают лечение кожной формы дирофиляриоза, через 6 месяцев исследование на антиген D.immitis повторяют.
Рутинные лабораторные исследования
Специальные исследования
Рентгенография грудной клетки
Изменения на рентгенограммах наблюдаются у 85% заражённых собак. Эти изменения вариабельны и могут развиваться уже через три месяца после начала инвазии, когда мигрирующие личинки достигают легочных артерий. Поражение артерий и паренхимы лёгких может сохраняться в течение длительного времени после окончания инвазии. В связи с этим у части животных с тяжёлой симптоматикой и выраженными изменениями на рентгенограммах антигенемия может отсутствовать. Собаки с низким уровнем физической активности, даже при большом количестве паразитов, могут оставаться асимптоматичными и иметь минимальные рентгенологические нарушения.
Наиболее типичное изменение на рентгенограммах — локальное поражение периферических лёгочных артерий, их увеличение, уплотнение, деформация, особенно в каудальных долях лёгких, встречается так называемый «эффект обрезки». Эти изменения могут сопровождаться поражением лёгочной паренхимы различной степени тяжести, за счёт ЭП и ТЭЛА. Иногда, как одно из проявлений ТЭЛА, может наблюдаться локальное обеднение лёгочного сосудистого рисунка. Вовлечение крупных ветвей легочных артерий и выпячивание главной легочной артерии (ЛА) на рентегенограмме в прямой проекции — признаки тяжёлой инвазии и хронического течения дирофиляриоза. При тяжёлой инвазии, могут наблюдаться выраженные признаки увеличения правых отделов сердца, а также признаки правожелудочковой сердечной недостаточности — гепатомегалия, гидроторакс, асцит. Характерные изменения легочных артерий (фото 1, фото 2), считают патогномоничным признаком дирофиляриоза.
Фото 1 Рентгенограмма собаки в боковой проекции, при хроническом дирофиляриозе. Кардиомегалия, признаки увеличения правых отделов сердца, выраженное расширение, уплотнение и деформация стенок главных и каудальных долевых легочных артерий.
Фото 2 Рентгенограмма собаки в прямой проекции, при хроническом дирофиляриозе. Выпячивание главной ЛА, асимметричное расширение, уплотнение, деформация легочных артерий каудальных долей.
Фото 3 Тяжёлый эозинофильный пневмонит
Эозинофильный превмонит на рентгенограммах проявляется в виде одиночных или множественных включений с нечёткими контурами, различного размера и плотности (фото 3). Как правило, эти включения интерстициальные, реже — альвеолярные.
Фото 4 Альвеолярное включение у собаки с дирофиляриозом
Альвеолярные инфильтраты у пациентов с дирофиляриозом – типичное проявление ТЭЛА. В наиболее тяжёлых случаях определятся консолидация одной или нескольких долей лёгкого (массивные сливающиеся инфильтраты). Наиболее часто такие изменения развиваются в каудальных долях и сопровождаются характерным поражением артерий.
На фото 5 и 6 представлены наиболее ранние рентгенографические признаки инвазии.
Фото 5 Локальное сосудистое включение в каудальной доле лёгкого
Фото 6 Усиление рисунка каудальных долевых легочных артерий. Справа — увеличенный фрагмент рентгенограммы. (На рентгенограммах в прямой проекции долевые легочные артерии расположены латеральнее легочных вен. На данной рентгенограмме диаметр артерии примерно в два раза больше диаметра вены, плотность артерии выше плотности вены).
Эхокардиография
В просвете легочных артерий или правого предсердия в ряде случаев могут визуализироваться взрослые особи дирофилярий, это является патогномоничным признаком инвазии. В тех регионах, где инвазия D.immitis встречается часто, на ЭХО часто выявляется выраженное изолированное расширение правых отделов сердца и гипертензия полых вен. Может выявляться лёгочная гипертензия, выраженное расширение ствола ЛА и главных легочных артерий. У части животных визуализируются включения на трикуспидальном клапане, тромбы в легочной артерии и правом предсердии.
Фото 7 Модифицированный правый парестернальный доступ по длинной оси левого желудочка. Выраженное расширение правого предсердия и желудочка, взрослые особи дирофилярий визуализируются в виде двойных параллельных гиперэхогенных линий, заполняющих просвет правого предсердия.
Фото 8 Правый парастернальный доступ по короткой оси левого желудочка на уровне легочной артерии. Выраженное расширение ствола ЛА, в правой легочной артерии лоцируются взрослые особи дирофилярий.
Профилактика
Лекарственная профилактика дирофиляриоза (ЛПД) проводится в США, Канаде, в ряде стран Европы и Азии. Для предотвращения инвазии ежемесячно и круглогодично проводят обработку животных одним из четырёх препаратов, представленных в таблице 1. Все эти препараты относятся к фармакологической группе “макроциклические лактоны” (макролиды) и обладают относительно сходными показателями эффективности и безопасности. Препараты одобренные для профилактики считаются одними из наиболее безопасных лекарств, которые существуют в ветеринарной медицине.
Табл. 1 Дозировка макролидов для профилактики дирофиляриоза у собак
Собаки высокочувствительны к заражению дирофиляризом (они очень-очень легко заражаются), и защитить их не так уж просто. С одной стороны – ничего сложного в профилактике нет, с другой стороны – есть целый ряд важных деталей, о которых должен знать и врач, и которые должен соблюдать владелец животного. Если проводить профилактику неправильно – животные будут заражаться.
Лекарство для профилактики должен назначать ветеринарный врач, при наличии терапевтического сотрудничества с владельцем животного. Лекарственную профилактику необходимо начать в возрасте собаки 6-8 недель. В указанной дозировке препараты безопасны в т.ч. для беременных и лактирующих собак, ивермектин-чувстительных пород собак.
У животных в возрасте 7 месяцев и старше, ранее не получавших макролиды для профилактики, перед первой обработкой необходимо исключить заражение дирофиляриозом. Для этого проводят тестирование на антиген и микрофилярии (см. раздел «Скрининг»).
Все организации по борьбе с дирофиляриозом рекомендуют проводить обработки круглогодично даже в тех регионах, где есть сезонность лёта комаров. Такой подход к профилактике обусловлен рядом факторов: в условиях города комары способны размножаться и передавать дирофиляриоз даже зимой, хотя, это происходит не так интенсивно, как в тёплое время года. Круглогодичная профилактика повышает терапевтическое сотрудничество. Если владелец животного будет давать лекарство постоянно, без перерыва, то, более вероятно, что он даст его вовремя, даст его правильно, что он не забудет это сделать. После укуса комара инвазионные личинки попадают в организм собаки. Для полной элиминации личинок и достижения максимального профилактического эффекта, необходимо на протяжении последующих шести месяцев обрабатывать животное одним из макролидов. В регионах, с невысокой распространённостью дирофиляриоза имеет значение, так называемый, эффект “reach-back”: если владелец животного допустит грубую ошибку в профилактике и не будет давать лекарство в течение 2-3 месяцев, но после этого будет давать макролиды регулярно на протяжении последующих 12 месяцев, то существует высокая вероятность того, что животное не будет заражено. Эти свойства макролидов получили название эффект “reach-back”.
Макроциклические лактоны — препараты первой линии защиты. Помимо регулярной обработки макролидом, необходимо стараться ограничить контакт животных с комарами. Данные полученные в результате недавних исследований позволяют рекомендовать обработки собак репеллентами как средство, повышающее эффективность защиты. В тёплое время года, кроме обработок репеллентами, могут быть актуальны москитные сетки, фумигаторы, для части владельцев собак может подойти вариант — не выводить животных гулять в пиковые часы лёта комаров.
Скрининг
В тех областях, где есть необходимость в лекарственной профилактике дирофиляриоза (ЛПД) абсолютно всех собак один раз в год необходимо тестировать на антиген и микрофилярии, даже тех животных, которые получают макролиды для профилактики.
Ежегодное скриниговое тестирование является неотъемлемой частью контроля инвазии, основные его задачи:
— подтверждение наличия профилактического эффекта макролидов у конкретного животного;
— регулярный контроль эффективности превентивных лекарственных обработок.
Может ли животное, которое получает препараты для профилактики заразиться?
Эффективность ЛПД составляет около 95%. Большинство случаев неуспешной профилактики связаны, как ни странно, с нарушением рекомендаций по профилактике, и включают:
— обработку животного препаратами, которые не рекомендованы для ЛПД и не являются эффективными (например: одними только репеллентами, препаратами против кишечных гельминтов и др.);
— нерегулярную обработку животного;
— неправильно проводимую обработку (нарушение инструкции по применению препарата, нарушение рекомендаций врача).
Также причинами недостаточной эффективности макролидов могут становиться:
— недостаточная абсорбция активного ингредиента препарата;
— биологическая вариабельность метаболизма препарата и иммунного ответа у собак;
— низкая чувствительность гельминтов к препарату.
В последние несколько лет в США выявлен целый ряд отдельных субпопуляций (штаммов) дирофилярий, устойчивых к макролидам.
Что даёт скрининг?
Раннее выявление заражения и своевременное начало терапии является важным фактором в лечении пациента с дирофиляриозом. При этом тяжесть патологических эффектов, связанных с гельминтами, сводится к минимуму.
Скрининговое тестирование выявляет животных с микрофиляриемией, и, соответственно, позволяет установить и контролировать один из источников заражения собак, кошек и людей.
Соблюдение рекомендаций по профилактике и скринингу позволяет избежать конфузов или даже конфликтных ситуаций с владельцем животного, когда его питомец, получающий препараты для профилактики, оказывается заражённым.
Нужно понимать, что в такой ситуации, когда заражённая собака регулярно получает макролиды для профилактики вместо адекватного лечения (см. раздел «Лечение»), существует вероятность селекции дирофилярий устойчивых к макролидам. Раннее выявление инвазии немаловажно для снижения потенциального риска селекции резистентных субпопуляций гельминтов.
Нарушение рекомендаций по профилактике
Одна из задач, которую необходимо выполнить для эффективного контроля инвазии, – это определить статус пациента – исключить или подтвердить заражение собаки дирофиляриозом. При несоблюдении владельцем животного рекомендаций по профилактике однократное тестирование на антиген и микрофилярии не может исключить заражение, необходимо своевременное повторное тестирование.
Рассмотрим ситуации, когда необходимо повторное тестирование.
1) — Щенки, у которых ЛПД начали в возрасте более 8-ми недель, например в возрасте 10 недель.
— А также щенки, у которых ЛПД начали в возрасте до 8-ми недель, но содержание животных было преимущественно уличным, в тех регионах, где дирофиляриоз встречается часто.
В такой ситуации тестирование на антиген и микрофилярии проводят через 7 месяцев после первой обработки макролидами. Если по результатам тестов антигенемия и микрофиляриемия не обнаружены – в дальнейшем проводят обычный ежегодный скрининг.
2) — Собаки в возрасте 7 месяцев или старше ранее не получавшие макролиды для профилактики.
— А также собаки в возрасте 7 месяцев или старше, которые получают макролиды для профилактики, но есть данные, что владелец пропустил одну или несколько обработок, либо проводит обработку неправильно (нарушение инструкции по применению препарата, нарушение рекомендаций врача).
В такой ситуации, в течение последующего года, проводят трёхкратное тестирование:
— первичный тест (проводят перед началом / продолжением ЛПД);
— повторный тест через 6мес;
— повторный тест ещё через 6мес.
Далее проводят обычный ежегодный скрининг.
Если результаты первичных тестов отрицательные – собаке назначают ежемесячные профилактические обработки макролидами. Тестирование позволяет определить есть ли у животного зрелая инвазия на данный момент, но не может исключить молодую инвазию. Антигенемия и микрофиляриемия появляются не ранее 5-7 месяцев от момента заражения. У собак, которые получают макролиды, антигенемия может определяться ещё позже – через 9 месяцев от момента заражения. Повторные исследования на антиген и микрофилярии через 6 месяцев, а затем ещё через 6 месяцев, необходимы для исключения молодой инвазии, а также повышают вероятность выявления инвазии с небольшим количеством самок, когда антигенемия определяется периодически. При получении отрицательных результатов всех трёх тестов — далее проводят скрининговое тестирование один раз в год.
Лечение
Основные цели лечения:
— улучшить клиническое состояние и прогноз;
— избавить пациента от всех стадий развития дирофилярий;
— не допустить / уменьшить тяжесть тромбоэмболических осложнений.
Наиболее важные факторы, влияющие на успех лечения:
1) — степень поражения сердца и лёгких до лечения,
2) — количество взрослых дирофилярий,
3) — резкое ограничение подвижности собаки.
В процессе лечения у части пациентов могут возникать осложнения, связанные с тромбоэмболией лёгочных артерий. Вероятность развития этих осложнений, а также их тяжесть, равным образом зависят от двух факторов: от количества взрослых дирофилярий, и от строго соблюдения условия резкого ограничения подвижности собаки. Было проведено исследование, в котором двум группам собак хирургически трансплантировали взрослых дирофилярий. Животным первой группы трансплантировали по 50 особей и после операции, на протяжении всего времени исследования, содержали собак в небольших клетках. Собакам второй группы трансплантировали по 14 взрослых особей и после этого позволяли им физическую нагрузку умеренной и средней интенсивности. У собак первой группы поражение лёгких было существенно менее выражено, изменения в лёгких развивались значительно медленнее, чем у собак второй группы. Схожая ситуация развивается у собак и во время лечения. Как только установили диагноз “сердечно-легочная форма дирофиляриоза”, необходимо рекомендовать владельцам ограничить подвижность собаки, исключить интенсивные нагрузки (охоту, активные игры, плавание и т.д.).
- Адюльтицидная терапия (меларсомин)
— вспомогательная терапия
— хирургическое лечение
Единственная правильная стратегия лечения — адюльтицидная терапия (от англ. adult — «взрослый, зрелый») — это относительно быстрое уничтожение взрослых особей дирофилярий, с помощью лекарственных средств. На сегодняшний день единственный препарат, который для этого рекомендован — меларсомин (Immiticide, Diroban). Во всех случаях заражения проводят вспомогательную терапию. При высокой и очень высокой интенсивности инвазии показана хирургическая экстракция части паразитов.
Преадюльтицидная оценка
Исследования, которые рекомендуется выполнить перед адюльтицидной терапией: тест на антиген, тест на микрофилярии, рентгенография, эхокардиография, рутинные лабораторные исследования (анализ мочи, общий клинический и б/х анализы крови). В случае, если тест на антиген положительный, но пациент бессимптомный, изменений на рентгене и ЭХО также нет, — диагноз подтверждает наличие микрофилярий или ещё один положительный тест на антиген, желательно — другого формата или другого производителя.
Табл. 2 Преадюльтицидная оценка
Модифицированная таблица. From L.Venco: Heartworm disease in dog. In Proc European Dirofilaria Days, 2007, Croatia
Задача преадюльтицидной оценки — прогнозировать тяжесть тромбоэмболических осложнений, одна из наиболее удачных классификаций пациентов с дирофиляриозом представлена в таблице 2. Классификация простая, учитывает много факторов, имеет прогностическую ценность. Всех заражённых собак делят на две большие группы: с низким и высоким риском тромбоэмболии (ТЭ). К какой бы группе ни был отнесён пациент, лечение первого выбора — меларсомин, отличается только подготовка животного к лечению.
Адюльтицидная терапия
Melarsomine dihydrochloride (Immiticide, Diroban)
Протокол использования
Однократно 2,5мг/кг. Через 1-3 месяца — повтор такой же дозы
двукратно, с интервалом 24 часа. Вводится в/м глубоко в
поясничные мышцы
Меларсомин — органическое соединение мышьяка. В инструкции к препарату протокол использования несколько отличается, однако в статьях ряда авторов, в руководствах по лечению дирофиляриоза, настоятельно рекомендуется использовать только такой протокол. Он вызывает меньше осложнений и приводит к более полной элиминации паразитов. В отношении токсичности и риска ТЭ авторы обычно опираются на результаты исследования, опубликованные в 1993г, когда меларсомин использовали для лечения 380 собак с дирофиляриозом. Не было ни одного случая прекращения терапии из-за гепатотоксичности (предшественник меларсомина — тиацетарсамид вызывал её в 15-30% случаев) и ни одного случая тяжёлой ТЭ. В этом же исследовании 55 собак были определены как пациенты с тяжёлой инвазией. У 31% собак из этих 55 наблюдали ТЭ умеренной или средней тяжести, фатальных исходов не было.
Меларсомин вводят глубоко внутримышечно в поясничные мышцы. Для снижения вероятности развития абсцесса в месте введения, непосредственно перед инъекцией необходимо заменить иглу на новую. Не вводите меларсомин той же иглой, с помощью которой был приготовлен раствор. Каждая последующая инъекция меларсомина вводится в противоположную сторону животного. Например: первая инъекция — в поясничные мышцы слева, через месяц вторая инъекция справа, и через сутки третья инъекция слева. При отсутствии возможности сделать инъекцию в другой бок не вводите меларсомин в то же самое место на пояснице. При необходимости допускается хранение готового раствора для инъекций охлаждённым в защищённом от света месте не более 24-х часов. Готовый раствор не замораживать.
Fromhttp://www.heartwormsociety.org
Как следствие паразитирования дирофилярий, так и вследствие лечения, тромбоэмболия легочных артерий — неизбежное явление. Задача врача — использовать все средства, чтобы уменьшить её тяжесть. Во время физической активности легочной кровоток становится более интенсивным, в тех участках легочных артерий, которые уже подвержены ТЭ, происходит отслоение интимы, разрывы сосудов, с последующим фиброзом, через повреждённые стенки сосудов медиаторы воспаления начинают просачиваться в окружающие ткани. По мнению одного из авторов поражение в таком случае становится сходным с респираторным дистресс-синдромом. Впоследствии развивается тяжёлая легочная гипертензия и, возможно, сердечная недостаточность. Хотя это и крайне редкое осложнение, может развиваться инфаркт лёгкого. Лучшее, что можно сделать для уменьшения тяжести ТЭЛА — резко ограничить подвижность собаки, посадив её в небольшую клетку: на 4 недели после первой инъекции и ещё на 6-8 недель после второй серии инъекций. При необходимости рекомендуется использовать транквилизаторы. Полноценная физическая нагрузка — не ранее чем через полгода после лечения, с разрешения врача. Считается допустимым сделать инъекцию в клинике, а затем забрать собаку домой. Владелец животного может купить клетку или взять её в аренду. По рекомендациям одного из авторов, в течение всего времени лечения можно содержать собаку, например, в ванной комнате, в небольшом вольере или в гараже; прогулки при этом должны быть максимально короткими и только на поводке.
Постадюльтицидная оценка
Адюльтицидная терапия не обязательно должна уничтожить всех взрослых паразитов, основная её задача — значительно сократить их численность, улучшить клиническое состояние пациента и прогноз. Как следствие лечения погибают все самцы дирофилярий, самки иногда могут выживать. Если симптомы отсутствуют, даже с положительным тестом на антиген, повторное лечение не проводят. В некоторых случаях врач может принять решение о повторном лечении.
Для оценки эффективности терапии через 1 месяц после второй серии инъекций меларсомина проводят тест на микрофилярии. Не ранее, чем через 6 месяцев после второй серии инъекций, проводят: тестирование на антиген, повторный тест на микрофилярии, рентгенографию, ЭХО. Антигенемия может сохраняться в течение нескольких месяцев после гибели паразитов.
Как результат лечения все авторы отмечают значительное улучшение состояния лёгких, полную нормализацию давления в легочной артерии. Сердечная недостаточность в ряде случаев может быть обратимой, это зависит от степени изменения сердца до лечения. У бессимптомных животных, а также у животных с инвазией умеренной тяжести, рентгенограммы полностью нормализуются. Как во время лечения, так и впоследствии, нет необходимости мониторировать печёночные трансаминазы, хотя у части пациентов может быть их временное повышение.
Вспомогательная терапия
Вспомогательная терапия проводится во всех случаях заражения. Результаты недавних исследований показали, что использование комбинации макролид-доксциклин, перед адюльтицидной терапией, позволяет существенно снизить тяжесть поражения лёгких, которое возникает из-за ТЭ.
Макроциклические лактоны
Для вспомогательной терапии можно использовать любой из четырёх препаратов, рекомендованных для профилактики. Дозировка макролидов такая же, как и для профилактики – низкие дозы 1 раз в месяц. Некоторые авторы используют низкие дозы 1р в 15дней.
Схема-1 From Merial Limited, Duluth, GA. ©2008.
Первую обработку макролидом проводят на следующий день, после того как установили диагноз, или же — в ближайшие несколько дней. Если состояние животного позволяет, откладываем адюльтицидную терапию на два-три месяца. Давайте рассмотрим подробнее, с какой целью это делается.
У собак с подтверждённым диагнозом «дирофиляриоз» в организме, как правило, присутствуют дирофиляирии, находящиеся на различных стадиях развития. Их возраст может варьировать от менее чем 1-го месяца и до 7-ми лет от момента заражения. Меларсомин не уничтожает личинок, возрастом менее 4-х месяцев от начала инвазии, для более зрелых личинок он будет эффективен. Обрабатывая животное одним из макролидов на протяжении двух месяцев, мы достигаем следующих эффектов:
— элиминация мигрирующих личинок, возрастом менее 2-х месяцев от начала инвазии;
— более зрелые личинки (два месяца от начала инвазии и более) достигают того возраста, когда они будут восприимчивы к меларсомину;(схема-1)
— прекращается рост незрелых дирофилярий и редуцируется половой аппарат самок;
— значительно уменьшается количество микрофилярий, либо происходит их полная элиминация;
— макролиды препятствуют новому заражению.
Уменьшение общей массы гельминтов и антигенной нагрузки снижает тяжесть поражения лёгких вследствие ТЭ.
Доксициклин
Как упоминалось ранее, возникновение эозинофильного пневмонита и гломерулонефрита при дирофиляриозе, обусловлено бактериями-эндосимбионтами вольбахиями. Главный поверхностный протеин вольбахий обладает выраженным провоспалительным эффектом и вызывает очень активную реакцию иммунной системы. При гибели взрослых особей D.immitis, помимо продуктов распада гельминтов, в лёгкие попадают вольбахии, их поверхностный протеин и эндотоксины, что значительно увеличивает тяжесть легочного поражения.
Использование доксициклина на протяжении 4-х недель, в дозе 10мг/кг х 2р, параллельно с макролидом, уменьшает популяцию вольбахий более чем на 95%, она остаётся на том же низком уровне в течение последующих 12 месяцев. Значительное уменьшение популяции вольбахий, перед адюльтицидной терапией, позволяет уменьшить тяжесть поражения лёгких. Кроме того, доксициклин способствует элиминации мигрирующих личинок и обладает микрофилярицидным эффектом, потенцируя действие макроциклических лактонов.
Кортикостероиды
Показаны во всех случаях заражения. Для пациентов с дирофиляриозом наиболее важными являются их противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты.
— уменьшение тяжести и купирование симптомов ТЭЛА, ЭП, ЭГЛ;
— профилактика осложнений при микрофилярицидной терапии;
— минимизация реакции на меларсомин в месте инъекции.
Постоянное применение не рекомендуется из-за снижения легочного кровотока и усиления поражения легочных артерий. Курс преднизолона длительностью 4 недели рекомендуется начать в тот же день, когда установили диагноз, повторить его после первой инъекции меларсомина, и ещё раз, после второй серии инъекций.
Преднизолон —
0,5 мг/кг х 2, 1-я неделя,
0,5 мг/кг х 1, 2-я неделя,
0,5 мг/кг через день, 3-я и 4-я недели.
Гепарин
Показаниями для использования гепарина могут становиться:
— купирование симптомов гельминт-индуцированной ТЭЛА — 50-150 ед/кг х 2-3р;
— тромбоцитопения и/или ДВС-синдром — 50-75 ед/кг х 3р.
Некоторые авторы также рекомендуют использование гепарина на протяжении 4-6дней после инъекции меларсомина для уменьшения тяжести ТЭ осложнений.
Аспирин и другие НПВС
В настоящее время не рекомендованы. Антитромбоцитарный эффект аспирина при дирофиляриозе считается незначительным, в то же время есть данные, что при длительном применении эта группа препаратов может усиливать поражение лёгочных артерий.
Собаки с высокой степенью риска тромбоэмболических осложнений
Все пациенты, имеющие симптомы, перед адюльтицидной терапией требуют предварительной стабилизации. Большинству собак с хроническим дирофиляриозом, помимо адюльтицидной и вспомогательной терапии, требуется консервативное лечение лёгочной гипертензии, и нередко правожелудочковой застойной сердечной недостаточности. Выбор препаратов и режим их дозирования зависит от имеющейся у животного симптоматики и объективных данных полученных по результатам специальных исследований. Ключевое исследование у таких пациентов – эхокардиография с обязательной допплерографией, в её задачи входит:
— выявление и оценка тяжести лёгочной гипертензии, оценка эффективности препаратов для контроля лёгочной гипертензии;
— выявление ремоделирования сердца, оценка степени развития объективных изменений, выявление застоя в большом кругу кровообращения;
— исключение сопутствующих заболеваний сердца.
Пациенты с острой симптоматикой ТЭЛА
Значительная часть собак попадает в клинику с острой симптоматикой ТЭЛА. Наиболее тяжёлым пациентам может потребоваться интенсивная терапия, и в т.ч. длительная оксигенация, седация, инфузионная терапия, используют гепарин, клопидогрел/аспирин, преднизолон, антибиотики широко спектра действия. Тромболитики не показаны, при дирофиляриозе они не оказывают положительного влияния на прогноз. Крайне важно ограничить физическую активность животного, для собак с тяжёлыми симптомами ТЭЛА рекомендовано постоянное содержание в клетке на протяжении нескольких дней — недели. У животных, которые проявляют тяжёлые симптомы мы рекомендуем отложить первую обработку макролидом на 7-20 дней.
Синдром полой вены / взрослые особи в правом предсердии
Для первичной стабилизации таких пациентов проводят инфузионную терапию, показаны: гепарин, клопидогрел/аспирин, кортикостероиды, антибиотики широкого спектра действия. Проводят мероприятия по борьбе с ДВС-синдромом, анемией и другими осложнениями. В ближайшее время после установления диагноза необходимо провести хирургическую экстракцию большей части паразитов. (Без хирургического удаления дирофилярий такие пациенты не способны перенести адюльтицидную терапию). Адюльтицидную терапию препаратом меларсомин рекомендуется начать не позднее чем через месяц после операции.
Хирургическое лечение
Показано только пациентам с тяжёлой или очень тяжёлой инвазией. Цели операции:
— не дать пациенту погибнуть в ближайшие несколько дней/часов при синдроме полой вены;
— снизить число взрослых дирофилярий, чтобы увеличить процент выживаемости и выздоровления после использования меларсомина.
Все хирургические вмешательства при дирофиляризе можно разделить на два вида. Первый вид операций, относительно несложный — удаление паразитов только из правого предсердия и полых вен. Жёсткие щипцы “аллигатор”, длиной от 20 до 40см, с доступом через ярёмную вену, вводят в полость правого предсердия, вслепую захватывают гельминтов и извлекают. Щипцы вводят многократно, наличие гельминтов в предсердии контролируется с помощью эхокардиографии. Операцию также можно провести гибкими инструментами для удаления инородных тел, которые используют в фиброгастроскопии. Рабочие части инструментов, которые производят захват, могут быть различными, мы, например, используем инструмент “корзинка”. Следует очень аккуратно манипулировать с гельминтами, чтобы их не фрагментировать.
Второй вид операций — удаление дирофилярий из легочных артерий и правого предсердия. Технически более сложный, требует контроля как эхокардиографии, так и рентгеноскопии. В 80-х годах в Японии был разработан специальный инструмент для этой операции — щипцы Ишихара. В последние несколько лет публикуются статьи корейских ветеринарных врачей, которые модифицировали этот вид операций с использованием интродьюсера. Такая модификация позволяет извлечь большее количество гельминтов и существенно снизить травматизацию эндокарда и стенок сосудов. В нашей клинике есть положительный опыт обоих видов оперативных вмешательств. (Подробнее про хирургическое лечение)
Если меларсомин противопоказан
Меларсомин не рекомендуется использовать у собак с печёночной или почечной недостаточностью. Нужно отметить, что мы в своей практике не используем меларсомин у животных с тяжелой инвазией, которые продолжают проявлять резко выраженные симптомы болезни даже после нескольких месяцев терапии. В условиях СНГ причиной отказа от адюльтицидной терапии часто становится плохое терапевтическое сотрудничество, иногда — финансовый вопрос владельца. Для лечения таких пациентов используют адюльтицидные свойства макролидов (либо моксидектин, либо ивермектин) в сочетании с доксициклином.
- Моксидектин (2,5-6,8мкг/кг/мес) + Доксициклин (10мг/кг х 2, в течение 4 недель, один раз в год)
- Ивермектин (6мкг/кг/мес) + Доксициклин(10мг/кг х 2, в течение 4 недель, один раз в год)
При таком режиме терапии эффективность комбинации моксидектин — доксициклин намного выше комбинации с ивермектином. На сегодняшний день ведётся ряд исследований такого варианта терапии у собак, так называемая терапия “Moxi-Doxy”. В нашей клинике, уже в течение длительного времени, для данной группы пациентов мы используем только комбинацию с моксидектином. На сегодняшний день такое лечение считается недостаточно эффективными, имеет ряд «минусов» и не является лечением выбора, чем дольше дирофилярии находятся в лёгких, тем выше риск гибели собаки. В течение нескольких лет, пока длится инвазия у части пациентов возникают необратимые лёгочные изменения, есть риск развития застойной сердечной недостаточности, может иметь место постепенное или резкое нарастания тяжести симптомов. При таком режиме терапии у части пациентов можно будет добиться излечения, или же продления жизни и улучшения её качества. У ряда пациентов проводят симптоматическую терапию ТЭЛА, лёгочной гипертензии, при необходимости — медикаментозную терапию застойной сердечной недостаточности, каждые шесть месяцев необходимо проводить повторное тестирование на антиген и микрофилярии. На протяжении всего периода лечения (т.е. неопределённый период времени), необходимо соблюдать условие ограничения подвижности собаки.
Микрофилярицидная терапия
И при кожной, и при сердечно-легочной форме болезни одна из наших задач — уничтожить личинок первой стадии — микрофилярий, для этого используют макролиды. Дозы и кратность применения макроциклических лактонов точно такие же, как и для профилактики. Следует избегать значительного превышения рекомендуемых доз, из-за одномоментной гибели большого количества микрофилярий возможны тяжёлые иммунологические реакции (шок, депрессия, гипотермия, рвота, летальный исход). При наличии положительного теста на микрофилярии, перед первой обработкой макролидами, рекомендуется использовать кортикостероиды (например, преднизолон — 1мг/кг орально или инъекционно) за час до обработки и через 6 часов после обработки. У пациентов в тяжёлом состоянии мы рекомендуем отложить микрофилярицидную терапию на несколько дней.
Повторное тестирование на микрофилярии проводят через 4 месяца после первой обработки макролидом. Если тест оказался положительным, необходимо продолжить лечение и сделать тест ещё раз через несколько месяцев. В одном зарубежном исследовании в лабораторных условиях была выделена субпопуляция микрофилярий, которые были менее чувствительны к высоким дозам макролидов. Т. е., более высокие дозы препаратов могут оказаться менее эффективными.
Кожная форма дирофиляриоза
Инвазия D.repens, в отличие от сердечно-легочной формы болезни, редко становится угрозой для здоровья животного и, как правило, к укорочению жизни не приводит. Значительная или бо́льшая часть пациентов асимптоматична, наиболее специфичны два кожных синдрома — нодулярный мультифокальный дерматит, локализованный преимущественно в области морды; второй синдром проявляется в виде нескольких зудящих папул, похожих на изменения при саркоптозе. В большинстве случаев инвазии признаки не специфичны, зуд относительно редко сопровождает заражение. Наиболее часто встречаются: генерализированный дерматит, очаговая алопеция, царапины и потёртости.
В клинической практике диагноз «кожная форма дирофиляриоза» устанавливают, как правило, сопоставляя результаты нескольких исследований:
— положительный результат теста на микрофилярии;
— отрицательный результат теста на антиген D.immitis (необходимо повторить тест через 4-6мес);
— отсутствие поражения легочных артерий на рентгене;
— отсутствие гельминтов на ЭХО.
Профилактика
Ежемесячная обработка животного одним из препаратов, представленных в таблице 1, является эффективным способом профилактики. Профилактические обработки рекомендуется проводить в период лёта комаров и ещё через месяц, после окончания лёта. Снова начать обработки за месяц до начала лёта комаров. Допускается также круглогодичная профилактика. Если в регионе регистрируются и кожная, и сердечно-лёгочная формы дирофиляриоза — крайне важно проводить обработки макролидом на протяжении всего года.
Профилактика сердечно-лёгочной формы дирфиляриоза имеет наиболее важное значения для сохранения здоровья животных. Тогда как профилактика кожной формы дирофиляриоза у собак наиболее важное значение имеет для здоровья человека. Человек, хотя и не является восприимчивым хозяином, однако также может болеть. В подавляющем большинстве случаев человек болеет именно кожной формой дирофиляриоза. Это грозит неприятными ощущениями, связанными с перемещением гельминта под кожей, косметическими дефектами, таким как узлы, нередко на лице, эритемы, более чем в 43% случаев развивается поражение глаз. На территории СНГ в течение нескольких последних лет тысячи людей были заражены подкожным дирофиляриозом, в Украине, например, за период 1997-2013гг – 1866 человек.
Лечение
Собакам с кожной формой дирофиляриоза меларсомин не показан, рекомендуемое специфическое лечение — уничтожение микрофилярий низкими дозами макролидов на протяжении, как минимум, 8 месяцев, возможно — нескольких лет, пока не погибнут взрослые особи. Наибольшую эффективность в элиминации взрослых особей гельминтов при подкожном дирофиляриозе показывает моксидектин. Если присутствуют кожные нарушения — симптоматическая терапия.
